MASH 新药赛道：Resmetirom 之后，谁是下一个？
首个MASH获批药物之后，下一波靶点与管线梳理。
一、为什么现在是 MASH 的关键时刻
全球约有 1.5 亿人患有代谢相关脂肪性肝炎（MASH，旧称 NASH），其中相当比例将进展为肝硬化乃至肝癌。然而在 2024 年 3 月之前，这个庞大患者群体几乎没有任何获批药物可用。
2024 年 3 月，FDA 批准了 Madrigal Pharmaceuticals 的 Resmetirom（Rezdiffra），成为全球首个获批 MASH 适应症的药物，开创了历史。这一里程碑不仅是患者的福音，更向整个产业发出信号：MASH 市场正式开放。
但 Resmetirom 并非终点，而是起点。它的获批暴露了这个领域的巨大未满足需求，也让竞争格局骤然清晰。
二、Resmetirom 的价值与局限
Resmetirom 是一款甲状腺激素受体 β（THRβ）激动剂，通过激活肝脏中的 THRβ 通路，促进脂肪酸氧化、降低肝内甘油三酯积累，从而改善肝脏纤维化。
III 期 MAESTRO 试验的关键数据：
- MASH 组织学缓解率（不加重纤维化）：25.9% vs 安慰剂 14.2%
- 纤维化改善 ≥1 期（不加重 MASH）：24.2% vs 14.2%
数据有效，但并不”惊艳”——约四分之三的患者没有响应。核心局限在于：
- 对代谢综合征根本病因（胰岛素抵抗、内脏肥胖）没有直接干预
- 对晚期肝硬化患者效果有限
- 单药机制覆盖面窄，复杂病理需要多靶点联合
这正是为什么下一波药物如此重要。
三、下一波值得关注的靶点与管线
1. GLP-1 受体激动剂：最强劲的挑战者
诺和诺德（Novo Nordisk） 的 Semaglutide 正在进行 MASH III 期试验（ESSENCE 试验），已有 II 期数据显示 MASH 组织学缓解率约 40%，显著优于 Resmetirom。
礼来（Eli Lilly） 的 Tirzepatide（GLP-1/GIP 双靶点）II 期数据更为亮眼，纤维化改善率超过 50%。
GLP-1 更强的原因：从根本上改善胰岛素抵抗和体重，间接减少肝脏脂毒性，而不只是局部治标。
2. FGF21 类似物：纤维化的直接杀手
Akero Therapeutics 的 Efruxifermin（EFX）是目前最受关注的非 GLP-1 管线：
- 直接激活肝星状细胞抑制通路，减少胶原沉积
- HARMONY III 期试验进行中，II 期数据显示纤维化改善率达 39%
- 对已有进展期纤维化（F3-F4）的患者同样有效
3. Pan-PPAR 激动剂
Inventiva 的 Lanifibranor 同时激活 PPARα/δ/γ 三个亚型，III 期 NATiV3 试验已完成入组。
4. FXR 激动剂：从失败中重生
Obeticholic acid（OCA）因副作用两度在 FDA 受挫并撤回，但更新一代 FXR 激动剂仍在推进。投资人信心下降，但机制仍有价值，尤其在联合用药场景。
5. 联合疗法：终局可能在这里
GLP-1 + FGF21、GLP-1 + THRβ 联合的早期试验已在启动，这可能是 5 年后的主流方向。
四、在研管线速览
| 公司 | 药物 | 靶点 | 临床阶段 |
|---|---|---|---|
| Novo Nordisk | Semaglutide | GLP-1 | III 期 |
| Eli Lilly | Tirzepatide | GLP-1/GIP | III 期 |
| Akero | Efruxifermin | FGF21 | III 期 |
| 89bio | Pegozafermin | FGF21 | III 期 |
| Inventiva | Lanifibranor | Pan-PPAR | III 期 |
| Madrigal | Resmetirom | THRβ | 已获批 |
五、产业视角
对医药公司：GLP-1 的强势数据正在重新定义 MASH 的标准疗法。FGF21 是目前最有说服力的”非 GLP-1”路径，尤其在晚期纤维化人群中。联合疗法将是下一个竞争前沿，早期布局组合专利至关重要。
对投资人：MASH 市场规模预计超过 200 亿美元，但赢家格局正在集中。中小公司需要在特定人群（进展期纤维化、GLP-1 无响应者）中找到差异化立足点。
作者：Cherainboow |Cantab University of Cambridge
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